一句“帮我杀了他”，吉泽成了一个杀人犯。20世纪的最后一个夏天。在那一天，人类终于意识到自己并不是地球的唯一统治者。巨型生物“怪物”和驱逐怪物的终极存在“哥斯拉”出现了。在经历了与怪物长达半个世纪的战争后，人类屡败屡战，最终计划逃离地球。在新的一年里，小新一家决定离开他们居住多年的地方，前往墨西哥。在新的国家里，小新一家遇到了许多新奇的人和事，还遭到了仙人掌怪物的袭击。小新不得不肩负起保护家人的重任。
