由于童年的悲惨遭遇，直枝理树（堀江由衣 配音）的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸，沉默寡言，没有朋友，这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日，性格傲娇爱猫如命的枣铃（民安智惠 配音），正直开朗稳重可靠的枣恭介（绿川光 配音），四肢发达头脑简单的井之原真人（神奈延年 配音），成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾（织田优成 配音）四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”，想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。 就这样，理树成为了LB中的一份子，整日奔波解决一些说来宏大但其实十分平凡的委托。在相处的过程中，本来行为举止十分怪异的同伴们渐渐的变得可爱起来，理树也逐渐敞开了紧闭的心门，找回了久违的快乐。他开始明白，只要有一颗开朗向上的心，这样的生活一定能够继续下去直到永远。
半空之中，漂浮着闪烁着多彩光芒的“知识之箱”，那里面藏着数不尽的世界、时间和人类。杜娅尔（种田梨沙 配音）与多萝茜（佐仓绫音 配音）穿梭于“知识之箱”之中，与侵蚀各个世界的病毒作战。凡是被病毒污染的世界，必须尽快予以消除。
Ronnie、Icy、Lin和Gucci四个年轻女孩来自不同的家庭，有着不同的成长经历，但由于同样的原因——互相帮助，她们成为了朋友。Ronnie（冼赛雷饰演）是一个富裕家庭的富家女，她以帮助一个在互联网上搜寻的男人为借口，然后付钱给他。
